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Whereas atrophy of skeletal muscle tissue is largely associated with a poor prognosis of cancer patients, the role a adipose tissue in cachexia should not be underestimated. Indeed, browning of with adipose tissue (WAT) and increased thermogenesis in brown fat appear to play a crucial role in elevated resting energy expenditure observed in cancer cachexia. In fact, lipolysis of white fat depots by ATCL results in the excessive release of free fatty acids ((FFA) and glycerol. A large amount of these FFAs is thought to be oxidized by by beige as well as brown adipocytes, resulting in energy dissipated as heat. This oxidation constitutes and inappropriate response to caloric restriction induced by anorexia, a key feature of cancer cachexia. Alors que l’atrophie du tissu musculaire squelettique est en grande partie associée à un mauvais pronostic pour les patients atteints de cancer, le rôle du tissu adipeux dans la cachexie ne doit pas être négligé pour autant. En effet, le brunissement du tissu adipeux blanc ainsi que la stimulation de l’activité thermogénique du tissu adipeux brun semblent jouer des rôles cruciaux dans l’augmentation de la dépense énergétique au repos observée dans la cachexie cancéreuse. De fait, la lipolyse des dépôts de tissu adipeux blanc par l’ATGL, résulte en la libération excessive d’acides gras libres (AGL) et le glycérol. Une grande partie de ces AGL semble être oxydée par les adipocytes bruns et beiges, entraînant une dissipation d’énergie sous forme de chaleur. Cette oxydation, constitue une réponse aberrante à la restriction calorique induite par l’anorexie, une caractéristique clé de la cachexie cancéreuse.

Cachexia --- Adipose Tissue --- Neoplams

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Obesity is increasing continuously: 400 millions of persons suffer from this disease all over the world. In general, other pathologies are associated with obesity. For instance, hypertension, dyslipidemies, cardio-vascular diseases, when associated with abnormal fat mass development, are now clustered in the term “metabolic syndrome”. Recently, a low grade inflammation has been shown to result from the activation of both the immune system and the infiltration of the white adipose tissue by the macrophages upon obesity. The white adipose tissue is then considered like an endocrine organ in addition of its storage capacity. The secretion of pro-inflammatory factors such as TNF alpha, IL-6 and even leptin is increase and generated not only local effects but also systemic effects on other organs. This leads to insulin-resistance, impaired glucose and diabetes. If the white adipose tissue plays on important role in obesity, the gut microflora has also a major contribution in the extent and modulation of low grade inflammation. High fat diet leads to metabolic disorders both by changing the composition of the gut microflora and increasing intestinal permeability towards LPS. In short, what seems interesting to note for the future is the fact that, if unbalanced high fat diet may alter the composition of the gut microflora, the administration of probiotics and prebiotics that restore some elements of the gut microflora could play a beneficial role on the development of obesity and associated disorders. The gut microbiota then appears a new target for research and innovating treatments of obesity L’obésité est, aujourd’hui un phénomène en plein expansion et les chiffres sont éloquent. On compte, en effet, plus de 400 millions de personnes obèses à travers le monde. Cette maladie est souvent accompagnée d’une pléiade d’autres pathologies comme, par exemple, de l’hypertension, des dyslipidémies, des problèmes cardio-vasculaires formant ce qu’on appelle le syndrome métabolique. Des découvertes récentes ont pu mettre en évidence qu’il existe un faible état inflammatoire résultant de l’activation du système immunitaire et de l’infiltration du tissu adipeux par les macrophages, faisant de ce dernier un organe endocrine en plus de sa capacité de stockage de lipides. La sécrétion de la plupart des facteurs pro-inflammatoires tels que le TNF alpha, l’Il-6 et la leptine est augmentée et peut entraîner des effets locaux mais aussi des effets systémiques sur d’autres organes conduisant à une insulino-résistance, une intolérance au glucose et au diabète. Si le tissu adipeux jour un rôle central dans l’obésité, le flore intestinale ne semble pas moins essentielle dans la participation à l’état inflammatoire. Une diète riche en graisses aboutit à des désordres métaboliques en modifiant la composition de la flore et en augmentant la perméabilité intestinale, ce qui contribue à l’instauration du phénomène inflammatoire. A l’inverse, des modifications de la diète peuvent modifier favorablement la composition de la flore intestinale –via les prébiotiques et la probiotiques- ce qui contrecarre des altérations métaboliques liées à l’inflammation. Ceci ouvre l’horizon sur une nouvelle voie de recherche et sur d’éventuels traitements encourageants

Obesity --- Adipose Tissue --- Intestines

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Brown adipose tissue.

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Lipolysis --- Lipids --- Adipose Tissue

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Contexte et objectif : Les adipokines jouent un rôle central dans la pathogénie du syndrome métabolique. L’adiponectine (ApN) est un puissant régulateur de l’homéostasie énergétique et immunitaire. L’identification d’adipokines-cibles de l’ApN devrait permettre de mieux comprendre son action. Un modèle de souris transgéniques (Tg) surexprimant la forme native de l’ApN spécifiquement dans le tissu adipeux (TA) blanc a été préalablement conçu au laboratoire. Nous avons utilisé ce modèle pour étudier le profil sécrétoire d’adipokines consécutif à une surexpression modérée d’ApN. Nous avons également recherché si un profil sécrétoire « en miroir » s’observe chez les souris où le gène de l’ApN a été invalidé (ApN-KO).
Méthodes : Nous avons comparé le profil sécrétoire de adipocytes et des cellules stromales vasculaires (CSV) isolés du TA inguinal obtenu des différentes souris, puis cultivés pendant 8h. Les milieux de culture ont été « balayés » par des « cytokine antibody arrays » capables de détecter 144 cytokines simultanément. La sécrétion des adipokines détectées a été quantifiée par ELISA et leur expression a été mesurée par RTQ-PCR. L’activité NF-κB a été mesurée par ELISA et la phosphorylation de Jun N-terminal kinase (JNK) et extracellular signal-regulated kinase (ERK 1 / 2) par western blot.
Résultats : Le criblage par cytokine antibody arrays a montré que ~ 10 cytokines de chaque fraction cellulaire différaient entre les souris Tg et leurs témoins (WT). Les quantifications ont été réalisées par ELISA. Par rapport aux souris WT, la sécrétion de 3 facteurs pro-inflammatoires (IL-17B, IL-31 et TNF-α) et de 3 facteurs de croissance (GF) hématopoïétiques (Thrombopoietin, TPO ; Granulocyte-, GCSF et granulocyte macrophage-stimulating GF, GMCSF) étaient réduits dans les adipocytes de souris Tg. Dans la fraction SV de ces souris, outre les GF hématopoïétiques (GCSF et GMCSF), la sécrétion d’un autre GF (vascular endothelial GF receptor 1, VEGFR1), de 2 chemokines (RANTES et ICAM-1) et de 2 facteurs pro-inflammatoires (IL-6 et IL-12p70) était aussi réduite. Seule une cytokine était sécrétée en excès par les CSV de souris Tg : interleukin-1 receptor 4 (IL-1R4) qui présente de propriété anti-inflammatoires. La plupart de ces changements correspondaient à des changements semblables d’ARNm. Afin de déterminer si ces changements étaient spécifiquement induits par l’ApN, nous avons recherché s’il existait un profil inverse d’expression de ces adipokines chez les souris ApN-KO. L’expression de TPO était en effet augmentée dans des adipocytes des souris ApN-KO tandis que l’expression de IL-12p70, VEGFR1 et ICAM-1 était augmentée dans les CSV de ces souris. De façon concomitante, l’expression de l’IL-1R4 était réduite dans les CSV des souris ApN-KO. Ensuite nous avons étudié les mécanismes moléculaires qui sous-tendent ces changements inflammatoires. L’activité NF-κB et ERK 1 / 2 était considérablement réduite dans le TA de souris Tg, tandis que la phosphorylation de JNK n’était pas affectée.
Conclusion : Ces données évoquent un rôle protecteur de l’ApN dans la défense contre l’inflammation à cas bruit. En effet, en régulant la sécrétion d’adipokines, l’pN induit un profil sécrétoire moins inflammatoire aussi bien dans les adipocytes que dans les CSV. Ces adipokines pourraient être des cibles thérapeutiques intéressantes dans la gestion du syndrome métabolique Background and aims : Adipokines play a central role in the pathogenesis of the metabolic syndrome. Adiponectin (ApN) is a master regulator of immune and fuel homeostasis. Identifying downstream adipokines targeted by ApN may help understanding its action. We have generated transgenic (Tg) mice allowing persistent and moderate overexpression of ApN specifically in white adipose tissue (ET) (by using the aP2 promoter). We took advantage of this model unravel the adipokine secretion profile triggered by ApN in AT. We also examine whether a reverse profile occurred in ApN-knockout (ApN-KO) mice.
Methods: To investigate the early and specific effects of ApN, mice were studied at 10 wks of age (before any changes in adiposity or in circulating glucose/lipids). AT was fractionated into adipocytes and stromal-vascular cells (SVC), which cere cultured for 8h. Medium was screened by cytokine antibody arrays allowing the detection of 144 cytokines. Secretion of relevant adipokines was quantified by ELISA and gene expression by RTQ-PCR. NF-κB activity was measured by ELISA and Jun N-terminal kinase (JNK) and Extracellular singla-regulated kinase (ERK1/2) phosphorylation by western blot.
Results : Profiling of secretory products by antibody arrayx showed that ~ 10 cytokines from each cellular fraction roughly differed between Tg mice and wild type (WT) mice. These adipokines were quantified by ELISA. When compared to WT mice, the secretion of 3 pro-inflammatory factors. (IL-17B, IL-21, TNF-α) and 3 hemotopoietic growth factors (GF) (Trhombopoietin, TPO; Granulocyte-, GCSF and granulocyte macrophage-stimulating GF, GMCSF) was reduced in adipocytes of Tg mice. In SVC of these mice, besides the hematopoietic GFs (GMCSF, GCSF), the secretuib if another GF (vascular endothelial GF receptor 1; VEGFR1), 2 chemokines (RANTES, ICAM-1) ad 2 pro-inflammatory factors (IL-6, IL-12p70) was reduced as well. Only one cytokine was oversecreted by SVC of Tg mice: interleukin-1 receptor 4 (IL-1R4) that exhibits anti-inflammatory properties. Most of these changes in secretion were due to corresponding changes in mRNAs. To investigate whether these changes were specifically induced by ApN, we searched for a reverse profile of adipokine expression in mice lacking ApN. TPO gene expression was increased in adipocytes of ApN-KO mice, and the expression of VEGFR1, IL-12p70 and ICAM-1 was augmented in SVC of these mice. Concomitantlu, IL-1R4 expression was reduced in SVC of ApN-KO mice. We next investigated the molecular pathways underlying these inflammatory changes. NF-κB and ERK1/2 activity was remarkable reduced in AT of Tg mice, while JNK phosphorylation was unaffected.
Conclusion: ApN regulates in vivo the secretion of downstream adipokines, thereby inducing a shift of the immune balance in both adipocytes and SVC toward a less inflammatory phenotype. These downstream adipokines may be new therapeutic targets for the management of the metabolic syndrome

Adipose Tissue, White --- Obesity --- Adipose Tissue --- Adiponectin --- Mice, Transgenic --- Adipokines